《御赐小仵作2》延续了第一部的悬疑探案风格，讲述了仵作之女顾昭雪与师兄沈星河再次携手，破解一桩桩离奇案件的故事。顾昭雪聪慧过人，擅长通过尸体语言寻找线索，而沈星河则武艺高强，性格沉稳，两人互补，成为一对令人信服的组合。
影片开篇，京城里发生了一起离奇命案，死者是一位富商，死因看似是中毒，但现场却没有任何中毒的痕迹。顾昭雪和沈星河接到案件后，开始调查。他们发现死者生前与一位官员关系密切，而这位官员最近似乎有些异常行为。顾昭雪通过细致的观察，发现死者手中紧握着一枚玉佩，而玉佩上似乎有某种特殊的符号。
他们顺着玉佩的线索，来到了一个古老的寺庙。在寺庙里，他们遇到了一位神秘的僧人，僧人告诉他们，玉佩上刻的是一个古老的诅咒，据说 whoever wears it will meet a tragic fate. 顾昭雪和沈星河意识到，这可能与富商的死有关。他们继续深入调查，发现那位官员也与这个诅咒有关。
随着调查的深入，顾昭雪和沈星河逐渐揭开了案件的真相。他们发现，富商的死并非意外，而是有人故意谋杀。而那位官员，则是幕后的黑手。原来，官员为了得到富商的财产，竟然设下了一个连环计谋，最终导致了富商的死亡。
在最终对决中，顾昭雪和沈星河与官员展开了一场激烈的斗争。他们利用自己的智慧和勇气，最终将官员绳之以法。顾昭雪在调查过程中，对沈星河产生了深深的感情。沈星河也渐渐被顾昭雪的聪明才智所吸引。两人在共同经历了一系列的冒险后，终于走到了一起。
影片最后，顾昭雪和沈星河继续他们的探案之旅，他们相信，只要他们坚持不懈，就一定能够破解更多的谜团，为正义而战。